兩性共同生活描述：：糖尿病管理也得贏在起跑線上？ 糖尿病患者在診斷時如果血糖未能及時控制，過早的暴露于高糖毒性之中，相關的并發癥發生風險就會成倍增加（圖1）[1]，多項大型研究證實早期強化降糖、血糖達標能帶來長期獲益，2019年更新的各國權威指南也指出，臨床上需要從保守降糖治療轉為更加積極的治療模式，對此臨床醫生是怎么看的呢？ 帶著這個問題，“合享沙龍”新的一期邀請了來自湖南、湖北、安徽和江西18位內分泌科主任齊聚美麗星城長沙進行了激烈的討論。大會由中南大學湘雅二醫院院長周智廣教授主持，江西省人民醫院霍亞南教授和中南大學湘雅二醫院李霞教授從國內外權威指南和循證證據出發，詳細解讀了早期強化降糖的意義。 圖1 血糖值與糖尿病相關的并發癥發生風險的關系 VERIFY研究的啟示 早期強化降糖治療減少降糖波折，延長獲益 霍亞南教授指出，說起早期聯合，必須要提到UKPDS研究，它是第一個關注新診斷患者，嚴格血糖控制對遠期并發癥影響的研究，該研究的發布也奠定了二甲雙胍作為一線治療路徑的基礎，也是糖尿病史上的突破性研究[2]。 UKPDS之后，也陸續開展了其他的強化治療研究，大家都是想探討血糖控制與并發癥的關系是什么？但UKPDS獲益最顯著，對比發現，只有UKPDS研究納入的是新診斷患者，而其他VADT\ACCORD研究納入的是病程超過10年以上，且有半數患者已經合并血管病變，所以說明，如果希望患者在未來有好的心血管獲益，就要盡可能早的進行早期的血糖管理[3-4]。 終于，在今年9月歐洲糖尿病協會年會（EASD2019）上公布了首個探討口服藥早期聯合策略對新診2型糖尿病（T2DM）長期療效的VERIFY研究結果。 該研究大膽地納入了糖化血紅蛋白（HbA1c）6.5%-7.5%的新發T2DM患者，評價了早期二甲雙胍聯合維格列汀對比二甲雙胍單藥階梯治療對于這類患者長期血糖控制效果的影響，研究結果發現[5]： 早期二甲雙胍聯合維格列汀治療，可顯著減少起始治療失敗相對風險達49%，即使第二階段所有患者都使用聯合治療，仍可顯著減少治療失敗（起始胰島素治療）相對風險達26%。 二甲雙胍單藥治療組治療失效時間中位值為3年，早期二甲雙胍聯合維格列汀治療組治療失效時間中位值為5年，患者多獲得了2年血糖良好控制的時間。 早期二維聯合治療組與二甲雙胍單藥階梯治療組長期治療安全性和耐受性相當，不增加低血糖發生風險。 在整個研究過程中，不論是以HbA1c＜7%，還是HbA1c＜6.5%的標準，甚至是HbA1c＜6.0%的標準，早期聯合治療組的血糖控制率均高于二甲雙胍單藥階梯治療組。 圖2 不同HbA1c目標值患者達標的比例 從研究結果來看，與單藥階梯治療相比，早期強化降糖治療可以減少因為降糖不佳，造成的β細胞反復暴露于高糖毒性之中。 此外，本研究對于探索性心血管終點事件的結論是：早期聯合治療組，心血管安全性良好[5]，但跟近幾年發表的大型CVOT研究入組的患者類型有所不同，新診斷患者由于病程較短，CVOT\CKD的風險本身相對較小，但是從治療趨勢而言，還是可以看出早期聯合治療組，相對的風險還是會低一些，這跟良好的血糖控制，不增加體重和低血糖是息息相關的。 強效聯合降糖，對的“CP”也很重要 李霞教授提到我國糖尿病管理目前遇到的一個很大問題是藥物依從性低，而用藥依從性差是血糖控制不佳的重要原因之一，因此提高依從性將有助于改善血糖控制并改善結局 [6-7]。 此外，在她的分享中提到糖尿病指南不斷更新推動血糖管理趨向于4S化，即： Strong：實施個體化血糖控制目標；單藥治療3個月血糖控制不佳患者，盡早啟動強化治療方案，基線HbA1c≥7.5%的患者，建議起始聯合治療，以盡快解除高糖毒性。 Safe：優先選擇低血糖發生風險低、體重增加少的治療方案。 Simple：選擇具有互補性的藥物聯合用藥，治療方案盡可能簡單。 Saving：治療方案的選擇需考慮總治療費用 在VERIFY研究中采用的是二甲雙胍聯合維格列汀，兩種藥物在機制上可達到互補的效果。在臨床試驗中，療效、安全性同樣得到了證實[8-10]。維格列汀聯合二甲雙胍(50/1000mg)24周，顯著降低初診患者HbA1c達1.8%，血糖達標，降低新診斷患者空腹血糖達2.63mmol/L。兩藥組成的單片復方制劑更因為簡化治療，顯著提高了患者長期依從性（高達88.8%）[11]，而且日治療費用低于同等劑量的單藥自由聯合之和，在與其他復方制劑（西格列汀/二甲雙胍）的比較中，降低空腹血糖（FPG）也更優[12]，更值得欣喜的是維格列汀/二甲雙胍固定復方制劑被納入了2019年醫保目錄，滿足了當前血糖4S化管理需求。 會后討論：突破性的研究會影響臨床治療思維除了兩位教授的分享，在討論環節來自4個省市的內分泌科醫生分別表達了自己的看法。多位醫生表示，過去大家對HbA1c 6.5%-7.5%的治療觀念不一致，對于這部分患者臨床常常采用飲食加單藥治療，VERIFY研究探討了早期聯合治療的必要性，可喜的是，該研究取得了預期的結果，這點非常鼓舞人心，讓他們備受啟發，未來在治療這類血糖并不是那么“高”的患者時，會將早期強化治療這個策略考慮進去。 還有醫生表示，第一個階段失敗后轉入第二階段，原來早期聯合治療的患者還能降低治療失敗相對風險26%，對此感到非常欣喜，由此他提出一個質疑，如果沒有對合適的患者使用早期強化治療，那這26%的風險是不是歸咎于他自己？另外，也有醫生表示，探索性終點目前是有比較好的趨勢，但對未來5年、10年的結果更期待。 對于研究中提到的維格列汀/二甲雙胍（二維）聯合方案，有醫生覺得該聯合對他在臨床中遇到的空腹高血糖比較難管理的患者有更好的作用，而且固定復方制劑對患者的依從性管理確實得到了實質性的幫助。糖尿病管理工作紛繁復雜，除了用藥還有生活方式及飲食管理等，但這些往往受到太多因素干擾，比如患者職業，同時對自律性要求也很高，此時需要更積極的降糖手段予以彌補。若起始 二甲雙胍單藥高劑量，不少患者又會因胃腸道不耐受中止治療，早期二維很好的解決了這個難題，加上這一藥物已經進入醫保，用藥還是比較便利。 另外，對于血糖4S管理策略也有醫生闡述了自己的看法，覺得該準則簡明扼要不僅適用于醫生，還可方便于與患者之間的有效溝通。 最后，在意猶未盡的討論中周智廣教授進行了總結。自從中國T2DM防治指南將HbA1c控制目標調整到7%，中國糖尿病患者血糖控制現狀調查結果似乎不太理想了；從并發癥方面來看，索羅門教授近期發表的研究表明，IFG、IGT與已神經病變已有關。 VERIFY研究提出，控糖宜早期、聯合、嚴格，并證實可以帶來更為穩定和持久的血糖控制，塑造了全新的降糖理念，是一個里程碑式的研究。伴隨著VERIFY的問世，以及后續更多結果的公布，未來有望影響指南與臨床。 參考文獻： 1、Therapeutic Inertia and the Legacy of Dysglycemia on the Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes. Diabetes Care. 2019 Mar;42(3). 2、10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2008, 359(15). 3、Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes—15-Year Follow-up. New England Journal of Medicine, 2019, 380(23). 4、The ACCORD Study Group. Nine-year effects of 3.7 years of intensive glycemic control on cardiovascular outcomes. Diabetes Care 2016;39:701-8. 5、Del Prato S et al, Diabet Med. 2014, 31: 1178-84.Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019, 21(10):2240-47. 6、潘長玉,等.中華內分泌代謝雜志.2011,27(8):625-31. 7、 Aloudah NM, et al. PLoS One. 2018 Dec 11;13(12):e0207583. 8、Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-515. 9、Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol.2015:251485. 10、Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;30(4): 890-895. 11、Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224. 12、Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):244-7.