愛愛甜蜜描述：：乳腺癌如何轉移？這些研究提供新思路 乳腺腫瘤轉移的過程存在許多不同的階段，包括癌細胞侵入健康的乳房組織，逃離原發腫瘤，進入血管并在血管中存活，再進入新器官，然后在遠處器官中存活并播種、形成新腫瘤，例如肺轉移腦轉移等。關于乳腺癌轉移的探索，研究者們可謂絞盡腦汁，近期乳腺癌轉移相關研究為大家整理如下。 激酶BRK“策劃”乳腺癌轉移 目前，盡管乳腺癌發生發展的分子機制尚未詳盡得知，但細胞信號傳導通路的異常激活應與其密切相關。Stowers醫學研究所的研究人員發現了乳腺腫瘤激酶(BRK)對SMAD4的抑制作用，同時明確該通路激活是導致乳腺癌轉移的關鍵因素。這項研究提出了乳腺癌治療的一種潛在新靶點，表明靶向活化BRK信號傳導和促進SMAD4表達的聯合療法可能對SMAD4抑制的乳腺癌有益，這就為乳腺癌治療提供了一條新思路。 PYGB幫助乳腺癌細胞“吃飽”并轉移 自上個世紀70年代“waburg效應”被提出以來，越來越多的科學家開始圍繞著能量代謝來對癌癥展開研究。但癌細胞如何儲存糖原、以及糖原的分解代謝是如何影響癌癥發展，這背后的機制依然不得而知。在乳腺癌中，腫瘤乏氧與預后不良和侵襲性增強增加有關。缺氧激活癌細胞的轉錄程序，導致其更快速地生長、轉移。那么，缺氧與糖原儲存是否具有相關性呢？ 不同亞型缺氧條件下乳腺癌細胞糖原蓄積 不久前，來自密歇根大學癌癥研究中心的研究人員發表的一篇論文中提到，乳腺癌細胞儲存能量，利用能量代謝來促進自身生長、擴散和轉移，控制腦內糖原降解的酶--糖原磷酸化酶B(PYGB)在乳腺癌糖原控制中起著關鍵作用。當研究人員靶向去除PYGB時，三陰乳腺癌、炎性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌細胞無法利用糖原進行能量儲存，這意味著乳腺癌細胞進一步的發生發展受到了限制。但他們在正常的乳腺細胞中并沒有看到同樣的效果，因此，乳腺癌細胞特異性利用糖原分解儲存能量來供應自身的營養。總之，該研究表明，PYGB可能是治療或預防乳腺癌轉移新的潛在靶點。 E-鈣粘蛋白抑癌&促癌“兩不誤” 此外，Nature上發表的一項研究中，美國約翰霍普金斯大學的研究人員發現常見細胞“粘合劑”——E-鈣粘蛋白（E-cad）對乳腺癌轉移“功不可沒”。他們指出在乳腺侵襲性導管癌中，E-cad可限制癌細胞內的分子應力，使細胞在轉移后繼續存活并形成新的腫瘤。而E-cad卻是公認的可以限制腫瘤轉移的分子。研究表明，在乳腺侵襲性導管癌中E-cad是一把雙刃劍，當其需要轉移時，E-cad的表達會受限，但并未完全消失，從而賦予癌細胞侵襲能力。在“解放”癌細胞后，E-cad又化身為癌細胞的“守護神”促進其轉移。這提示若能進一步掌握E-cad作用的時相，在相應的時間內控制E-cad的功能，也許能為轉移性乳腺癌患者帶來一線生機。 乳腺癌轉移抑制因子：TAGLN2 轉凝蛋白2是由TAGLN2基因編碼的鈣調理蛋白家族細胞骨架蛋白，異常表達于各種類型的癌癥。既往研究發現，淋巴結陽性乳腺癌患者的TAGLN2表達水平顯著較低，然而TAGLN2對于乳腺癌轉移的作用尚不明確。復旦大學附屬腫瘤醫院研究者發現，TAGLN2低表達可以激活氧自由基 → 細胞核因子κB信號轉導通路，從而促進乳腺癌轉移，TAGLN2可以作為一種新的腫瘤抑制因子。 乳腺癌細胞竟偽裝成神經細胞野蠻生長 在 HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者中，顱腦轉移的發病率高達30%-55%，其總生存期僅僅13個月。乳腺癌腦轉移如此可怕，其背后的機制卻至今未解。另一篇Nature上發表的文章中，瑞士癌癥中心聯合美國華盛頓國家兒童醫學中心及英國劍橋大學的研究報告，發現乳腺癌細胞竟“偽裝”成神經細胞，不斷促進自身生長。 在乳腺癌腦轉移的研究中，NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受體谷氨酸配體)信號受到了最多的關注。研究人員發現，一些癌細胞分泌大量谷氨酸來激活NMDAR，而人類和小鼠的乳腺癌腦轉移細胞表達受體分泌的谷氨酸不足，它們通過偽裝來迷惑機體的免疫系統，通過與谷氨酸能神經元之間形成假三聯突觸以誘發信號轉導。在這種情況下，乳腺癌利用機體的信號通路，誘發NMDA信號轉導，促進腦轉移，共同加快了乳腺癌的生長速度和致死速度。 電磁場阻止乳腺癌轉移 發表在nature communications biology上的一項研究表明，低強度電磁場通過抑制EGFR（表皮生長因子受體）激活，阻止富含肌動蛋白的絲狀偽足的形成，并阻礙乳腺癌細胞的運動。 研究人員在實驗中，將均勻的電磁能量應用于不同類型的乳腺癌細胞，發現轉移性三陰性乳腺癌細胞對激素療法或針對乳腺癌常見表達基因的靶向治療無效，但是對電磁場最敏感。這項研究表明，電磁場可能有助于防止乳腺癌的擴散和轉移，有望突破針對這種難治性疾病的已知瓶頸。 p53缺失促進乳腺癌轉移的機制 荷蘭癌癥研究所的研究團隊發現，p53的狀態對于乳腺癌細胞中系統性炎癥有著非常重要的驅動作用，靶向WNT信號通路可能為p53缺陷型乳腺癌提供治療思路。對癌細胞內在遺傳信息和免疫信號通路之間錯綜復雜的相互作用的機制理解，為癌癥患者的個性化免疫干預策略的設計提供了分子機制的基礎。 這項研究將癌細胞中p53的缺失、WNT配體的分泌以及系統性中性粒細胞的增多與癌癥細胞轉移相聯系，為乳腺癌等癌癥提供了新的治療思路。 參考文獻 1. Megan A. AltemusID Laura E. Goo Breast cancers utilize hypoxic glycogen stores via PYGB, the brain isoform of glycogen phosphorylase, to promote metastatic phenotypes 2. https://mp.weixin.qq.com/s/PmJdmKIWakV3HUtLFUA3qg 3. S. Miah,et al.BRK phosphorylates SMAD4 for proteasomal degradation and inhibits tumor suppressor FRK to control SNAIL, SLUG, and metastatic potential.Science Advances 23 Oct 2019. 4. Veena Padmanaban, et al.E-cadherin is required for metastasis in multiple models of breast cancer.Nature (2019). 5. Qiqun Zeng, Iacovos P. Michael, Synaptic proximity enables NMDARsignalling to promote brain metastasis, Nature 6. Downregulation of transgelin 2 promotes breast cancer metastasis by activating the reactive oxygen species/nuclear factor-κB signaling pathway. 7.Electromagnetic fields alter the motility of metastatic breast cancer cells 8.Loss of p53 triggers WNT-dependent systemic inflammation to drive breast cancer metastasis